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norrie disease

La sindrome di Norrie (o malattia di Norrie, o displasia oculo-acustico-cerebrale), è una malattia genetica molto rara, legata al gene recessivo NDP presente sul cromosoma X, che causa cecità, sordità e ritardo mentale. Colpisce solo i maschi, mentre le femmine sono portatrici sane.

Ad ogni gravidanza di una donna portatrice sana si ha il 50% delle probabilità che un figlio maschio sia malato, e 50% di probabilità che sia sano, avendo ereditato il cromosoma X non affetto. Una figlia femmina avrà il 50% di probabilità di essere sana e il 50% di probabilità di essere portatrice sana, a seconda di quale cromosoma X abbiano ereditato dalla madre. I figli di un maschio con la malattia saranno tutti sani, ereditando il cromosoma X dalla madre, mentre le figlie saranno tutte portatrici sane.

Si contano circa 200 casi noti al mondo, anche se c’è chi ipotizza ci siano 5-600 casi. Vi è tuttavia la possibilità che nasca un individuo affetto da modificazione del gene NDP anche in assenza di una storia familiare di Malattia di Norrie, a seguito di mutazioni spontanee del gene, chiamate “de novo mutations”. Tali persone sono comunque portatrici del gene mutato al pari di chi lo ha ereditato. (www.geneclinics.org/profiles/norrie/details.html).

Il difetto nel gene fa sì che un’importante proteina del gruppo delle mucine, la norrina, non venga prodotta dal corpo. Essa è essenziale nello sviluppo dei vasi sanguigni che alimentano le cellule della retina e ne consentono lo sviluppo in fase intrauterina. Legandosi ad altre proteine fa sì che prima della nascita nel feto regrediscano quei vasi sanguigni che avvolgono le strutture dell’occhio, e dunque, nei casi in cui manca tale proteina, l’occhio si sviluppa in modo imperfetto: la retina risulta fortemente malformata, e spesso il corpo vitreo è “primitivo”. Inoltre il suo ruolo appare importante nel corretto funzionamento dei vasi sanguigni che compongono la stria vascularis, ovvero quell’insieme di vasi sanguigni presenti nell’orecchio interno. Non è invece chiaro quale ruolo abbia nello sviluppo del cervello.

Alla nascita o subito dopo, nei primi mesi di vita, si nota in entrambi gli occhi una massa bianco-giallastra, pseudo-tumorale, costituita da residui di vasi sanguigni e tessuto retinico imperfetto, che “bloccano” la luce in entrata. Tale massa viene spesso accresciuta a causa di sanguinamenti che lasciano residui cicatriziali nel fondo oculare e che sono causa nella quasi totalità dei casi di un distacco retinico di tipo emorragico. Non vi sono cure o rimedi chirurgici per la malattia, in quanto l’occhio è molto malformato, e tende negli anni a peggiorare. Solo nei casi in cui il distacco retinico non sia totale si può tentare di intervenire per preservare almeno la percezione della luce. La malattia ha carattere degenerativo e con l’età insorgono cataratta, degenerazione della cornea, sanguinamento, atrofia dell’iride, adesioni, nistagmo, atrofia del bulbo oculare e glaucoma. L’aspetto dell’occhio nella fase finale della malattia, verso gli 8-10 anni è spesso di un occhio piccolo (microftalmia), molto chiaro, con una pupilla di ridotte dimensioni. Intervenire chirurgicamente o con trattamento laser può essere necessario per la riduzione della pressione oculare qualora il paziente presenti glaucoma; spesso i pazienti sono però semplicemente sottoposti a cure con colliri specifici per la riduzione della pressione oculare.

La maggior parte delle persone affette sviluppa negli anni anche una forma di sordità senso-neurale, legata alla degenerazione progressiva dei vasi sanguigni che irrorano la coclea.

Dati audiologici indicano che la degenerazione dell’orecchio è probabilmente influenzata dalla degenerazione delle cellule cigliate, o recettori sensoriali, della coclea. Sono in genere efficaci gli ausili all’udito normalmente adottati, che stimolano i neuroni ancora attivi, o l’impianto cocleare nei casi in cui non sia più di aiuto la normale tecnologia protesica. L’insorgenza della sordità può essere molto variabile, dall’infanzia, all’adolescenza, sino ai 20-30 anni. Una volta iniziato il processo degenerativo si raggiungerebbe dapprima una perdita delle frequenze “alte”, con una perdita lieve e asimmetrica, fino ad avere una sordità profonda, bilaterale, simmetrica verso i 35-40 anni. Alcuni pazienti lamentano anche periodi di perdita improvvisa dell’udito, bi o mono laterale, che può duerare da qualche ora a qualche giorno, di incerta eziologia, che normalmente si risolvono spontaneamente o con l’aiuto di cortisonici. Caratteristica peculiare è comunque una buona capacità di riconoscere suoni e parole anche quando la perdita dell’udito è profonda. Non è di particolare utilità l’apprendimento del linguaggio dei segni.

per una dettagliata descrizione delle caratteristiche uditive della malattia si può fare riferimento allo studio di Sims K, Rehm H (2005) et al. “Audiologic features of Norrie disease” [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16134349]

Circa il 30-50% delle persone affette dalla malattia presentano ritardo psicomotorio, anomalie comportamentali, psicosi, comportamenti “simil autistici”, ritardo mentale, a volte di tipo regressivo dopo una prima fase di sviluppo normale. Non è ancora completamente chiaro se ciò sia il risultato diretto della mutazione genetica o essa sia solo una concausa, e che invece concorrano fattori “ambientali”, quali la cecità, il senso di isolamento percettivo, la sordità, la difficoltà di relazione con la madre e la famiglia che subisce un trauma alla nascita di un figlio con minorazione visiva, altri traumi quali le continue ospedalizzazioni o un insufficiente intervento educativo specifico. I principali studi a supporto della teoria regressiva sono quelli svolti a cavallo degli anni 60-70 da M. Warburg, che hanno però il limite di essere stati effettuati su pazienti per lo più istituzionalizzati precocemente, e sottoposti quindi ad un trauma di separazione familiare.

Vi sono almeno 70 differenti mutazioni genetiche certificate, ma non è ancora stato riscontrato un rapporto diretto tra la specifica mutazione e la possibilità di insorgenza del ritardo mentale o della gravità del problema uditivo. Studi evidenziano tuttavia come vi sia grande variabilità anche tra familiari portatori della stessa mutazione. Circa il 15% dei pazienti presenta una delezione del gene o di una parte del gene, invece di una mutazione, e in tali casi si ha più frequentemente ritardo mentale grave, epilessia, mioclono, crescita somatica ridotta, pubertà tardiva, problematiche di sviluppo sessuale, microcefalia. Tali delezioni possono coinvolgere anche i vicini geni MAO-A MAO-B e risultare in un quadro neurologico complesso.

In rari casi in tarda età si possono sviluppare problematiche venose-arteriose come varici, problemi alla circolazione periferica. La salute generale non è intaccata dalla malattia, che non ha alcuna incidenza sul sistema immunitario del paziente. Il range della vita è assolutamente normale.

È possibile certificare la patologia tramite un test genetico, ed è possibile anche la diagnosi pre-impianto. In Italia, in centri specializzati è possibile la ricerca dell’anomalia genetica anche sull’ovocita, senza intervenire sull’embrione.

Le persone malate devono sottoporsi con frequenza a controlli oculistici e audiometrici, in modo da intervenire a contrastare immediatamente ogni eventuale problematica aggiuntiva. Non è ancora stata identificata una precisa cura, ma sono in corso ricerche, tra cui una in Italia sotto l’egida della Fondazione Telethon, per meglio comprendere i processi che coinvolgono il paziente esistono anche studi genetici in corso negli Stati Uniti, ad esempio quello di Ohlmann et al (2005), o quello legato al prof. N.Jeremy

Di grande importanza un intervento educativo che miri ad infondere nel bambino autostima, fiducia, capacità di comunicazione e movimento, sviluppo multisensoriale e che sia di supporto alle famiglia aiutandole nel processo educativo. Esistono associazioni di supporto per gli ammalati e le loro famiglie. A supporto dei pazienti si è creato qualche anno fa un forum a cui aderiscono più di un centinaio di iscritti, tra pazienti e famiglie di bambini affetti. Esso ha lo scopo di informare, di condividere studi, idee, consigli pratici e emozioni di quanti sono coinvolti dalle problematiche legate alla Sindrome. Come riportato anche ufficialmente dalla Norrie Disease Association le persone affette da sindrome di Norrie possono richiedre spesso ausilio e attenzione esterne, ma sono spesso in grado di vivere una vita autonoma e soddisfacente grazie ad un intervento precoce e a moderni mezzi tecnologici.

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